柚﨑 通介
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氏名Name
柚﨑 通介
所属・職名Affiliation, Title, etc.
慶應義塾大学医学部 教授
慶應義塾大学ヒト生物学-微生物叢-量子計算研究センター (Bio2Q) 特任教授・拠点長特別補佐
研究室HPWebsite
一言メッセージShort Message
人工シナプスオーガナイザーを用いて、シナプスを修復することによって、認知症を初めとする「シナプス病」に対する新しい治療法を開発していきます。
本プロジェクトでの研究概要Outline of the research in this project
精神・神経疾患の多くは、シナプスの数や機能の異常に起因する「シナプス病」であるという概念が近年確立されてきた。認知症を初めとする神経変性疾患や、脳外傷･脊髄損傷においても、最初にシナプスが損傷され、その後次第に、シナプス前部の神経細胞が逆行性に変性していくことがわかっている。本プロジェクトでは、人工シナプスオーガナイザーによってシナプスを修復し、神経系が本来有するリザバー機能を活用した新しい治療法の開発を目指す。愛知医大・武内チームとともに、げっ歯類の亜急性期と慢性期脊髄損傷モデルに対して、シナプスオーガナイザーを投与して、代替神経回路を活性化させるために効果的なリハビリテーション法を開発する。更に得られた成果を京大・伊佐チームとともに非ヒト霊長類での脊髄損傷モデルや他のチームの精神神経疾患病態モデルに適用することによってヒトでのリザバー機能増強技術の開発に繋げていく。
これまで主な研究内容Outline of main research so far
私たちはこれまでに内因性シナプス形成分子（シナプスオーガナイザー）Cbln1とNP1の構造と活性に基づいて人工シナプスオーガナイザーCPTX を開発した。脳・脊髄実質へのCPTX 投与によって小脳失調・アルツハイマー病・脊髄損傷モデルマウスにおいて興奮性シナプスが修復され、それぞれの症状を大幅に改善させることから、シナプスを標的とする治療が可能であることを世界で初めて実証した。興味深いことに、生体に投与されたCPTX は数日で分解され、そのため小脳失調への効果は一過的であるが、脊髄損傷への効果は数ヶ月以上持続した。この原因は、脊髄では運動機能を代替できる下行路や局所回路が存在し、CPTX 投与によってこれらの回路が活動するようになると内因性シナプス形成分子が動員され、代替回路が定着するためであろうと考えられる。このような神経系が本来有するリザバー機能を動員するためのシナプス治療法の開発を目指す。
主な経歴・受賞歴等Career, Awards, etc.
経歴
- 1985年
- 自治医科大学医学部卒業 医学士・医師免許取得
- 1985-89年
- 大阪府立総合医療センター・衛生部予防対策課
- 1989-93年
- 自治医科大学大学院博士課程卒業 医学博士
- 1992-93年
- 日本学術振興会, 特別研究員
- 1993-95年
- Roche Institute for Molecular Biology, USA, HFSP Long-term fellow
- 1995-02年
- St. Jude Children’s Research Hospital, USA, 助教授
- 2002-03年
- St. Jude Children’s Research Hospital, USA, 准教授
- 2003-
- 慶應義塾大学医学部生理学, 教授
- 2021-23年
- 慶應義塾大学大学院医学研究科, 委員長
- 2022-
- 慶應義塾大学ヒト生物学-微生物叢-量子計算研究センター (Bio2Q) 特任教授・拠点長特別補佐
受賞歴
- 2005年
- 北里賞
- 2012年
- 時實利彦記念賞
- 2012年
- 文部科学大臣表彰（科学技術賞）
- 2023年
- 内藤記念科学振興賞
- 2023年
- 紫綬褒章
- 2024年
- 上原賞
主要業績Major Publications
Kakegawa W*, Paternain AV, Matsuda K, Isabel AM, Iida I, Miura E, Nozawa K, Yamasaki T, Sakimura K, Yuzaki M**, Lerma J*. Kainate receptors regulate synaptic integrity and plasticity by forming a complex with synaptic organizers in the cerebellum. Cell Rep 43:114427, 2024. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114427
Nozawa K, Sogabe T, Hayashi A, Motohashi J, Miura E, Arai I, Yuzaki M*. In vivo nanoscopic landscape of neurexin ligands underlying anterograde synapse specification. Neuron. 110:3168-3185, 2022. doi: 10.1016/j.neuron.2022.07.027.
Ojima K, Shiraiwa K, Soga K, Doura T, Takato M, Komatsu K, Yuzaki M*, Hamachi I*, Kiyonaka S*. Ligand-directed two-step labeling to quantify neuronal glutamate receptor trafficking. Nature Commun 12:831, 2021. doi: 10.1038/s41467-021-21082-x.
Suzuki K, Elegheert J, Song I, Sasakura H,...,Takeuchi K, Dityatev A*, Aricescu AR*, Yuzaki M**. A synthetic synaptic organizer protein restores glutamatergic neuronal circuits. Science 369:eabb4853, 2020. doi: 10.1126/science.abb4853.
IIbata K, Kono M, Narumi S, Motohashi J, Kakegawa W, Kohda K, Yuzaki M*. Activity-Dependent Secretion of Synaptic Organizer Cbln1 from Lysosomes in Granule Cell Axons. Neuron 102:1184-1198, 2019. doi: 10.1016/j.neuron.2019.03.044.
Elegheert J, Kakegawa W, Clay JE, Shanks N, Behiels E, Matsuda K, Kohda K, Miura E, Rossmann M, Mitakidis N, Motohashi J, Chang VT, Siebold C, Greger IH, Nakagawa T, Yuzaki M*, Aricescu AR*. Structural basis for integration of GluD receptors within synaptic organizer complexes. Science 353:295-299, 2016. doi: 10.1126/science.aae0104.
Matsuda K, Budisantoso T, Mitakidis N, Sugaya Y, Miura E, Kakegawa W, Yamasaki M, Konno K, Uchigashima M, Abe M, Watanabe I, Kano M, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M*. Trans-synaptic modulation of kainate receptor functions by C1q-like proteins. Neuron 90:752-767, 2016. doi: 10.1016/j.neuron.2016.04.001.
Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E, Abe M, Matsuda K, Takeo YH, Kohda K, Motohashi J, Takahashi A, Nagao S, Muramatsu SI, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M*. Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum. Neuron 85:316-329, 2015. doi: 10.1016/j.neuron.2014.12.020.
Ito-Ishida A, Miyazaki T, Miura E, Matsuda K, Watanabe M, Yuzaki M*, Okabe S*. Presynaptically released Cbln1 induces dynamic axonal structural changes by interacting with GluD2 during cerebellar synapse formation. Neuron 76:549-564, 2012. doi: 10.1016/j.neuron.2012.07.027.
Matsuda K, Miura E, Miyzaki T, Kakegawa W, Emi K, Narumi S, Fukazawa Y, Ito-Ishida A, Kondo T, Shigemoto R, Watanabe M, Yuzaki M*. Cbln1 is a ligand for an orphan glutamate receptor δ2, a bidirectional synapse organizer. Science 328:363-368, 2010. doi: 10.1126/science.1185152.
