古屋敷 智之
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氏名Name
古屋敷 智之
所属・職名Affiliation, Title, etc.
神戸大学大学院医学研究科・教授
研究室HPWebsite
一言メッセージShort Message
慢性ストレスの炎症病態を解明し、認知症克服のためのストレス耐性増強法を開発する。
本プロジェクトでの研究概要Outline of the research in this project
慢性ストレスは情動・認知機能障害を引き起こし、精神・神経疾患のリスクを高めるが、その機序は不明であった。研究開発担当者はマウスの慢性社会ストレスモデルを用い、慢性ストレスによる情動・認知機能障害には炎症制御機構の破綻による脳や末梢の炎症応答が重要であり、逆に炎症応答の制御によりストレス耐性を誘導できることを示してきた。老化や認知症に伴い脳や末梢の炎症が生じることから、炎症を制御してリザバー機能としてのストレス耐性を増強できれば、老化や認知症に伴う情動・認知機能障害を抑制できる可能性があると考えた。本研究では、マウス慢性社会ストレスを用いて多次元行動解析、シングルセル・マルチオーム解析、全脳イメージングなど先端的かつ包括的な手法を組み合わせ、ストレス耐性を司る炎症制御分子・細胞や神経回路の機能・形態的再編を解明し、これらの機序に着目したストレス耐性増強法を開発する。老齢マウスや認知症モデルマウスを用い、ストレス耐性増強法を用いた認知症の予防・治療への応用の概念実証を行い、また臨床研究も行うことで、新規の抗認知症薬や疾患マーカーの開発に向けた技術基盤を創出する。
これまで主な研究内容Outline of main research so far
厳しい環境や過酷な状況によるストレスは、心身の機能に多様な影響を与え、うつ病や認知症など精神・神経疾患のリスクを高める。しかし、ストレスのメカニズムには不明な点が多く、ストレスに着目した治療法は確立していない。我々は、マウスの社会ストレスモデルを用い、短期的なストレスが神経伝達分子のドパミンを介して、内側前頭前皮質の神経細胞の樹状突起増生を引き起こし、レジリエンスを増強すること、一方、長期的なストレスが脳内の炎症担当細胞のミクログリアに由来する炎症関連分子を介して、内側前頭前皮質の神経細胞の樹状突起退縮とともに行動変容を誘導することを示した。また、長期的なストレスは骨髄からの血液細胞の動員と脳への浸潤を引き起こし、行動変容に貢献することも明らかにした。これらの発見をもとに、ストレスによる心身の変化やレジリエンスを司る生物学的基盤の解明と、うつ病や認知症など精神・神経疾患を克服する革新的医薬品の開発を目指している。
主な経歴・受賞歴等Career, Awards, etc.
経歴
- 1997
- 京都大学医学部医学科卒業
- 2001
- 京都大学大学院医学研究科博士課程修了（博士（医学））
- 2001-2003
- 日本学術振興会特別研究員（PD）
- 2003-2004
- 京都大学大学院医学研究科助手
- 2004-2008
- Johns Hopkins大学心理脳科学分野准研究員
- 2008-2012
- 京都大学大学院医学研究科助教
- 2012-2014
- 京都大学大学院医学研究科特定准教授
- 2014-
- 神戸大学大学院医学研究科教授
受賞歴
- 2012年
- 日本薬理学会 学術奨励賞
- 2015年
- アステラス病態代謝研究会 最優秀理事長賞
- 2024年
- CINP（国際神経精神薬理学会）住友ファーマブレインヘルス基礎研究賞
主要業績Major Publications
Okuda Y, Li D, Maruyama Y, Sonobe H, Mano T, Tainaka K, Shinohara R, Furuyashiki T (2024) The activation of the piriform cortex to lateral septum pathway during chronic social defeat stress is crucial for the induction of behavioral disturbance in mice. Neuropsychopharmacology Online ahead of print.
https://doi.org/10.1038/s41386-024-02034-7
Horikawa I, Nagai H, Taniguchi M, Chen G, Shinohara M, Suzuki T, Ishii S, Katayama Y, Kitaoka S, Furuyashiki T (2024) Chronic stress alters lipid mediator profiles associated with immune-related gene expressions and cell compositions in mouse bone marrow and spleen. J Pharmacol Sci 154:279-293.
https://doi.org/10.1016/j.jphs.2024.02.010
Kitaoka S, Tomohiro A, Ukeshima S, Liu K, Wake H, Kimura SH, Yamamoto Y, Nishibori M, Furuyashiki T (2023) repeated social defeat stress induces HMGB1 nuclear export in prefrontal neurons, leading to social avoidance in mice. Cells 12:1789.
https://doi.org/10.3390/cells12131789
Akiyama S, Nagai H, Oike S, Horikawa I, Shinohara M, Lu Y, Futamura T, Shinohara R, Kitaoka S, Furuyashiki T (2022) Chronic social defeat stress increases the amounts of 12-lipoxygenase lipid metabolites in the nucleus accumbens of stress-resilient mice. Sci Rep 12:11385.
https://doi.org/10.1038/s41598-022-15461-7
Ishikawa Y, Kitaoka S, Kawano Y, Ishii S, Suzuki T, Wakahashi K, Kato T, Katayama Y, Furuyashiki T (2021) Repeated social defeat stress induces neutrophil mobilization in mice: maintenance after cessation of stress and strain-dependent difference in response. Br J Pharmacol 178:827-844.
https://doi.org/10.1111/bph.15203
Furuyashiki T, Kitaoka S (2019) Neural mechanisms underlying adaptive and maladaptive consequences of stress: Roles of dopaminergic and inflammatory responses. Psychiatry Clin Neurosci 73:669-675.
https://doi.org/10.1111/pcn.12901
Nie X, Kitaoka S, Tanaka K, Segi-Nishida E, Imoto Y, Ogawa A, Nakano F, Tomohiro A, Nakayama K, Taniguchi M, Mimori-Kiyosue Y, Kakizuka A, Narumiya S, Furuyashiki T (2018) The innate immune receptors TLR2/4 mediate repeated social defeat stress-induced social avoidance through prefrontal microglial activation. Neuron 99:464-479.e7.
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.06.035
Shinohara R, Taniguchi M, Ehrlich AT, Yokogawa K, Deguchi Y, Cherasse Y, Lazarus M, Urade Y, Ogawa A, Kitaoka S, Sawa A, Narumiya S, Furuyashiki T (2018) Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice. Mol Psychiatry 23:1717-1730.
https://doi.org/10.1038/mp.2017.177
Tanaka K#, Furuyashiki T#†, Kitaoka S#, Senzai Y#, Imoto Y, Segi-Nishida E, Deguchi Y, Breyer RM, Breyer MD, Narumiya S† (2012) Prostaglandin E2-mediated attenuation of mesocortical dopaminergic pathway is critical for susceptibility to repeated social defeat stress in mice. J Neurosci 32:4319-4329. (#equally contributed, †co-corresponding author)
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5952-11.2012
Furuyashiki T†, Narumiya S (2011) Stress responses: the contribution of prostaglandin E2 and its receptors. Nat Rev Endocrinol 7:163-75. (†corresponding author)
https://doi.org/10.1038/nrendo.2010.194
