ファガラサン シドニア
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氏名Name
ファガラサン シドニア
所属・職名Affiliation, Title, etc.
国立研究開発法人理化学研究所 生命医科学研究センター 粘膜免疫研究チーム チームディレクター
京都大学大学院医学研究科附属がん免疫総合研究センター 高次統御システム間制御部門 教授
研究室HPWebsite
一言メッセージShort Message
脳腸軸を介したセロトニンによる脳のリザバー機能の解明
本プロジェクトでの研究概要Outline of the research in this project
神経伝達物質セロトニンは脳と腸で大量に産生され、組織損傷時の炎症に関わるとされる。私たちは、セロトニンの神経伝達物質としての役割を超えた機能に着目し、脳腸軸を介した脳のリザバー機能を解明するため、SPF環境下及び無菌環境下で飼育されたマウスの脳・腸におけるセロトニンの相違とその機能をメタボローム解析、ケミストリーアッセイとプロテオミクス解析により精査する。またマウスの認知症モデルなどにおいて免疫反応に関わる細胞（ミクログリアなど）に対し同様な解析を行い、腸内マイクロバイオータに依存的あるいは非依存的なセロトニン標的物質を同定する。セロトニン輸送に必要なトランスポーターや関連する酵素などを欠損させたマウスを用いて、脳認知機能や損傷に対するセロトニンに関わるリザバー機能を検証する。
これまで主な研究内容Outline of main research so far
私たちは、免疫細胞間のクロストークが生体内細菌叢に及ぼす影響と、腸内細菌叢が脳や行動など宿主の生理学的側面や病気への感受性に及ぼす影響に焦点を当てて研究を続けてきた。
近年、システム生物学的アプローチを用いて、微生物と免疫の相互作用が腸から遠く離れた臓器に及ぼす影響を見出し、慢性的な全身性免疫活性化が脳内の神経伝達物質を介して行動を制御するメカニズムを明らかにした。
最新の研究では、GABAが脳の神経伝達物質であるだけでなく、B細胞やIgA形質細胞によって産生される分泌免疫代謝産物でもあることを証明し、GABAの作用をブロックすることで、抗腫瘍免疫を活性化できることを明らかにした。このように、免疫細胞から分泌される低分子化合物の生理活性物質としての機能に着目し、新しくSIMets（Secreted Immune Metabolites）の概念を提唱して抗がん免疫応答、老化や脳機能に与える影響の解明を試みている。
主な経歴・受賞歴等Career, Awards, etc.
Academic & Research Experience
- 2020-present:
- Professor, Division of Integrated High-Order Regulatory Systems, Center for Cancer Immunotherapy and Immunobiology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan.
- 2013-present:
- Team Director/Team leader, Laboratory for Mucosal Immunity, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS) Yokohama, Japan
- 2002-2012:
- Team leader, Laboratory for Mucosal Immunity, RIKEN Center for Allergy and Immunology (RCAI)
Honors & Awards
- 2020:
- 1st Kobayashi Prize
- 2013:
- NISTEP Award from the Ministry of Education, Culture, Sport, Science and Technology, Japan.
- 2012:
- The 15th Japanese Society for Immunology (JSI) Award.
- 2005:
- Young Scientist Award from the Ministry of Education, Culture, Sport, Science and Technology, Japan.
主要業績Major Publications
Al-Habsi M, Chamoto K, Matsumoto K, Nomura N, Zhang B, Sugiura Y, Sonomura K, Maharani A, Nakajima Y, Wu Y, Nomura Y, Menzies R, Tajima M, Kitaoka K, Haku Y, Delghandi S, Yurimoto K, Matsuda F, Iwata S, Ogura T, Fagarasan S, Honjo T. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein & improves antitumor immunity in mice. Science, 378(6618), Oct 28, (2022).
https://doi.org/10.1126/science.abj3510
Zhang B, Vogelzang A, Miyajima M, Sugiura Y, Wu Y, Chamoto K, Nakano R, Hatae R, Menzies R.J, Sonomura K, Hojo N, Ogawa T, Kobayashi W, Tsutsui Y, Yamamoto S, Maruya M, Narushima S, Suzuki K, Sugiya H, Murakami K, Hashimoto M, Ueno H, Kobayashi T, Ito K, Hirano T, Shiroguchi K, Matsuda F, Suematsu M, Honjo T, Fagarasan S. Bcell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity. Nature599, 471-476 (2021)
https://doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1
Miyajima, M, Zhang, B, Sugiura, Y, Sonomura, K, Guerrini, M.M, Tsutsui, Y, Maruya, M, Vogelzang, A, Chamoto, K, Honda, K, Hikida, T, Qin, H, Sanuki, R, Suzuki, K, Furukawa, T, Ishihama, Y, Matsuda, F, Suematsu, M, Honjo, T, Fagarasan, S. Metabolic shift induced by systemic activation of T cells in PD-1 deficient mice perturbs brain monoamines &emotional behavior. Nat Immunol. 18, 1342-1352 (2017)
https://doi.org/10.1038/ni.3867
Zhang B, Chikuma S, Hori S, Fagarasan S, Honjo T. Nonoverlapping roles of PD-1 and FoxP3 in maintaining immune tolerance in a novel autoimmune pancreatitis mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A, 113(30):8490-5 (2016)
https://doi.org/10.1073/pnas.1608873113
Kawamoto S, Maruya M, Kato LM, Suda W, Atarashi K, Doi Y, Tsutsui Y, Qin H, Honda K, Okada T, Hattori M, Fagarasan S.Foxp3(+) T cells regulate immunoglobulin a selection and facilitate diversification of bacterial species responsible for immune homeostasis. Immunity, 41(1), 152-65 (2014)
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.05.016
Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y, Kato LM, Fagarasan S. The inhibitory receptor PD-1 regulates IgA selection and bacterial composition in the gut. Science, 336(6080), 485-9 (2012).
https://doi.org/10.1126/science.1217718
Suzuki K, Maruya M, Kawamoto S, Sitnik K, Kitamura H, Agace WW, Fagarasan S. The sensing of environmental stimuli by follicular dendritic cells promotes immunoglobulin A generation in the gut. Immunity, 33:71-83 (2010)
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2010.07.003
Tsuji M, Komatsu N, Kawamoto S, Suzuki K, Kanagawa O, Honjo T, Hori S, Fagarasan S. Preferential generation of follicular B helper T (TFH) cells from Foxp3+ T cells in gut Peyer's patches. Science, 323:1488-1492 (2009).
https://doi.org/10.1126/science.1169152
Suzuki, K., Meek, B., Doi, Y., Muramatsu, M., Chiba, T., Honjo, T., and Fagarasan, S. Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101, 1981-1986 (2004)
https://doi.org/10.1073/pnas.0307317101
Fagarasan, S., Muramatsu, M., Suzuki, K., Nagaoka, H., Hiai, H., and Honjo, T. Critical roles of activation-induced cytidine deaminase in the homeostasis of gut flora. Science, Nov 15, 298 (5597), 1424-7 (2002).
https://doi.org/10.1126/science.1077336
