内田 周作
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氏名Name
内田 周作
所属・職名Affiliation, Title, etc.
東京科学大学
総合研究院難治疾患研究所
統合ストレス医科学分野
教授
研究室HPWebsite
一言メッセージShort Message
ストレスレジリエンス研究を究める
本プロジェクトでの研究概要Outline of the research in this project
慢性的なストレスや抑うつ状態はアルツハイマー病などの認知症の発症リスクを増大させることが指摘されています。逆境や困難な状況にも関わらず精神的健康を維持・回復できる能力、すなわちレジリエンスを高めることは、神経精神疾患の予防・回復を促す可能性があります。これまでの研究成果から、ストレスレジリエンスとは個人的特性に加えて集団による社会的な防御/回復因子と回復に向けた力動的過程と記述できます。つまり、多層的な因子によって新たな均衡状態を創り出すリザバー機構の発動がレジリエンスを高めて疾患の予防や早期回復につながる可能性があります。そこで本研究では、ストレスレジリエンスを誘導する脳内メカニズムを同定して神経疾患からの早期回復を実現するためのリザバー機構増強技術を開発します。本研究により、レジリエンスのメカニズムを解明して科学的エビデンスに基づいた神経疾患に資する脳リザバー機構増強法の基盤技術を確立します。
これまで主な研究内容Outline of main research so far
「ストレスレジリエンスの脳内分子神経基盤」
過度なストレスはうつ病や不安障害の発症リスクとなることが指摘されています。しかし、ストレスを受けた人すべてが精神疾患を発症するわけではありません。このようなストレッサーに対する予防あるいは緩衝要因としてのレジリエンスは、ストレッサーに曝露されても健康的な精神状態を維持する“抵抗力”と、困難な状況からの“回復力”の二側面を持つ概念と捉えられています。ストレスに対する感受性や症状発現の個体差を創発するメカニズムとして、”遺伝・環境要因の相互作用”が関わることが想定されているものの、その実体は不明でした。我々はこれまでにストレスレジリエンスモデルマウスとストレス感受性モデルマウスを用いて、育児放棄、心理社会ストレス、老化、治療介入といった外的環境要因が脳に及ぼす影響を分子・細胞・回路・行動の多階層レベルで解析し、現象論に留まらない因果関係を明確にする研究を行ってきました。その成果として、ストレスレジリエンスや行動変容に関わる新たな分子経路や神経回路を発見しました。また、それらの成果から低分子化合物などの創薬シーズを見出してきました。
主な経歴・受賞歴等Career, Awards, etc.
経歴
- 2005
- 東京農大・院・博士後期課程 修了（博士：農学）
- 2005-2011
- 山口大学大学院医学系研究科高次脳機能病態学分野・助教
- 2011-2013
- ラトガース大学遺伝学部門・博士研究員、海外学振
- 2013-2018
- 山口大学医学部附属病院精神科神経科・講師
- 2018-2024
- 京都大学大学院医学研究科メディカルイノベーションセンター・特定准教授
- 2024-2025
- 名古屋市立大学大学院医学研究科統合解剖学分野・准教授
- 2025-現在
- 東京科学大学総合研究院難治疾患研究所統合ストレス医科学分野・教授
主要業績Major Publications
A. Kawatake-Kuno, H. Li, H. Inaba, M. Hikosaka, E. Ishimori, T. Ueki, Y. Garkun, H. Morishita, S. Narumiya, N. Osishi, G. Ohtsuki, T. Murai, S. Uchida, Sustained antidepressant effects of ketamine metabolite involve GABAergic inhibition-mediated molecular dynamics in aPVT glutamatergic neurons, Neuron, 2024 112(8):1265-1285.
H. Li, A. Kawatake-Kuno, H. Inaba, Y. Miyake, Y. Itoh, T. Ueki, N. Oishi, T. Murai, T. Suzuki, S. Uchida, Discrete prefrontal neuronal circuits determine repeated stress-induced behavioral phenotypes in male mice, Neuron, 2024, 112, 786-804.
H. Inaba, H. Li, A. Kawatake-Kuno, K. Dewa, J. Nagai, N. Oishi, T. Murai, S. Uchida, GPCR-mediated calcium and cAMP signaling determines psychosocial stress susceptibility and resiliency, Science Advances, 2023, 9, eade5397.
Y. Sakai, H. Li, H. Inaba, Y. Funayama, E. Ishimori, A. Kawatake-Kuno, H. Yamagata, T. Seki, T. Hobara, S. Nakagawa, Y. Watanabe, S. Tomita, T. Murai, S. Uchida, Gene-environment interactions mediate stress susceptibility and resilience through the CaMKIIβ/TARPγ-8/AMPAR pathway, iScience, 2021, 24, 102504.
S. Uchida, BJ. Teubner, C. Hevi, K. Hara, A. Kobayashi, RM. Dave, T. Shintaku, P. Jaikhan, H. Yamagata, T. Suzuki, Y. Watanabe, SS. Zakharenko, GP. Shumyatsky, CRTC1 Nuclear Translocation Following Learning Modulates Memory Strength via Exchange of Chromatin Remodeling Complexes on the Fgf1 Gene, Cell Reports, 2017, 18, 352-366.
G. Martel, S. Uchida, C. Hevi, I. Chévere-Torres, I. Fuentes, YJ. Park, H. Hafeez, H. Yamagata, Y. Watanabe, GP. Shumyatsky, Genetic demonstration of a role for stathmin in adult hippocampal neurogenesis, spinogenesis, and NMDA receptor-dependent memory, Journal of Neuroscience, 2016, 36, 1185-1202.
F. Higuchi, S. Uchida, H. Yamagata, N. Abe-Higuchi, T. Hobara, K. Hara, A. Kobayashi, T. Shintaku, Y. Itoh, T. Suzuki, Y. Watanabe, Hippocampal MicroRNA-124 Enhances Chronic Stress Resilience in Mice, Journal of Neuroscience, 2016, 36, 7253-7267.
S. Uchida, G. Martel, A. Pavlowsky, S. Takizawa, C. Hevi, Y. Watanabe, ER. Kandel, JM. Alarcon, GP. Shumyatsky, Learning-induced and stathmin-dependent changes in microtubule stability are critical for memory and disrupted in ageing, Nature Communications, 2014, 5, 4389.
S. Uchida, K. Hara, A. Kobayashi, M. Fujimoto, K. Otsuki, H. Yamagata, T. Hobara, N. Abe, F. Higuchi, T. Shibata, S. Hasegawa, S. Kida, A. Nakai, Y. Watanabe, Impaired hippocampal spinogenesis and neurogenesis and altered affective behavior in mice lacking heat shock factor 1, PNAS, 2011, 108, 1681-1686.
S. Uchida, K. Hara, A. Kobayashi, K. Otsuki, H. Yamagata, T. Hobara, T. Suzuki, N. Miyata, Y. Watanabe, Epigenetic status of Gdnf in the ventral striatum determines susceptibility and adaptation to daily stressful events, Neuron, 2011, 69, 359-372.
